Vedci zistili prečo starnutie ľudí s Downovým syndrómom narúša ich zdravie

Je všeobecne známe, že Downov syndróm – neurovývojová a neurodegeneratívna porucha s charakteristickými fyzickými črtami a miernym až stredne ťažkým kognitívnym poškodením – sa vyskytuje, keď majú jednotlivci ďalšiu kópiu chromozómu 21 (trizómia 21). Jedno zo 700 detí v Spojených štátoch sa narodí s Downovým syndrómom. Napriek tomu, že ide o najbežnejšiu chromozomálnu poruchu, nie je jasné, ako prítomnosť extra chromozómu spúšťa abnormality v bunkách.

V novej štúdii vedci ukazujú, že trizómia 21, podobne ako starnutie, narúša priestorovú organizáciu genómu, epigenómu a transkriptómu v nervových progenitorových bunkách (NPC) – prekurzorových bunkách určených na špecializáciu na neurónové bunky. Autori tiež ukazujú, že senolytické lieky – lieky, ktoré selektívne zabíjajú staré bunky na zlepšenie celkového zdravia – môžu zvrátiť tento jadrový neporiadok.

“Identifikácia základných mechanizmov spojených s nervovými progenitormi otvára nové terapeutické cesty pre Downov syndróm. Tieto prístupy neboli podľa našich vedomostí preskúmané v kontexte Downovho syndrómu,“ povedal Hiruy Meharena, PhD, odborný asistent na Kalifornskej univerzite v San Diegu, ktorý viedol prácu ako postdoktorand v Centre Alana Downovho syndrómu v Massachusetts Institute of Technology (MIT).

Tieto zistenia publikované v článku v časopise Cell Stem Cell 6. januára s názvom „Starnutie vyvolané Downovým syndrómom narúša jadrovú architektúru nervových progenitorov“.

“V dôslednej sérii experimentov Meharena et al. používajú sofistikované analýzy chromatínu v iPSC s ľudskou trizómiou 21, aby poskytli prehľad a prispeli dvoma dôležitými príspevkami k nášmu pochopeniu trizómie 21,” povedala Anita Bhattacharyya, PhD, odborná asistentka bunkovej a regeneratívnej biológie na University of Wisconsin-Madison a ktorý nebol zapojený do tejto štúdie.

“Po prvé, prostredníctvom komplexnej analýzy 3D genómu v ľudskej trizómii 21 iPSC a NPC odhaľujú špecifické zmeny chromatínu v diferencovaných NPC, ale nie v iPSC, čo poskytuje základné údaje naznačujúce, že účinky trizómie 21 sú pri diferenciácii buniek účinnejšie,” povedal. Bhattacharya. “Po druhé, syntéza epigenómu a transkriptómu v týchto bunkách naznačuje, že NPC trizómie 21 vykazujú vlastnosti starnúcich buniek a že tieto vlastnosti možno zvrátiť senolytickými liekmi.”

Skoršia transkriptomická analýza tkanív jedincov s Downovým syndrómom naznačila, že trizómia 21 narúša transkripciu v celom genóme. “Zaujímali sme sa o identifikáciu mechanizmov, ktoré sú základom transkripčných zmien v celom genóme spojených s Downovým syndrómom, a či je do tohto procesu zapojená organizácia 3D genómu,” povedal Meharena.

Na preskúmanie účinkov trizómie 21 na molekulárne a bunkové zmeny pozorované pri Downovom syndróme výskumníci vytvorili iPSC (indukované pluripotentné kmeňové bunky) a NPC predného mozgu odvodené od iPSC z ľudských buniek niekoľkých jedincov.

“Zistili sme, že triplikácia chromozómu 21 indukuje globálnu reorganizáciu 3D genómu v nervových progenitoroch a zistili sme, že každý chromozóm sa stáva introvertným – kde každý chromozóm interaguje viac sám so sebou ako jeho susedné chromozómy.” Je to podobné tomu, čo bolo pozorované u starnúcich buniek, a preto sme použili senolytické lieky na zlepšenie genómových, molekulárnych a bunkových dysfunkcií pozorovaných u nervových progenitorov odvodených od jedincov s Downovým syndrómom, “povedal Meharena.

“Táto štúdia ilustruje dôležitosť kladenia základných otázok o základných mechanizmoch neurologických porúch,” povedal hlavný autor Li-Huei Tsai, Picower profesor neurovedy, riaditeľ Alana Center a Picowerovho inštitútu pre učenie a pamäť na MIT.

Tsai povedal: “Nezačali sme túto prácu s očakávaním, že starnutie budeme považovať za translačne relevantnú črtu Downovho syndrómu, ale údaje vyplynuli z otázky, ako prítomnosť ďalšieho chromozómu ovplyvňuje architektúru všetkých chromozómov bunky počas vývoja.”

Introverzia chromozomálnej DNA mení spôsob dekódovania génov, čo následne ovplyvňuje bunkové funkcie regulujúce vývoj mozgu. Analýza chromatínu naznačuje, že trizómia 21 spúšťa abnormálne starnutie buniek vo vyvíjajúcom sa mozgu, čo by mohlo spôsobiť neurovývojové abnormality pozorované pri Downovom syndróme.

“Použili sme Hi-C na vypočúvanie architektúry 3D genómu a senolytických liekov na zmiernenie fenotypov spojených s trizómiou 21,” povedal Meharena.

Okrem použitia Hi-C na skúmanie interakcií v rámci a medzi chromozómami tím skúmal 3D architektúru chromozómov, metriky štruktúry DNA, dostupnosť génov a expresiu v iPSC a NPC. Skúmali tiež rozdiely v génovej expresii a ich funkčné dôsledky v týchto vývojových bunkách, ako sú zmeny v bunkovom delení a migrácii v 3D kultúrach mozgového tkaniva. Autori pozorovali, aj keď kmeňové bunky neboli zvlášť odlišné, NPC boli ovplyvnené trizómiou 21, ktorá vykazovala zmeny v organizácii genómu, interakcii a expresii, ako aj deficity v proliferácii a pohybe.

Podobnosti v štruktúre genómu, transkriptomickej expresii a funkčných profiloch medzi bunkami Downovho syndrómu a starnúcimi bunkami podnietili tím k testovaniu kombinácie senolytických liekov – dasatinibu a kvercetínu – na odstránenie abnormalít. Nový prístup zlepšil dostupnosť a transkripciu génov a tiež korigoval deficity v migrácii a delení buniek.

Tieto zistenia však neospravedlňujú použitie týchto senolytických liekov pri zásahoch do vývoja mozgu u jedincov s Downovým syndrómom. Oba lieky majú výrazné vedľajšie účinky. Dasatinib sa napríklad používa výlučne na liečbu rakoviny, keď sa vyčerpali iné možnosti liečby. Po vyvinutí bezpečných senolytických liekov by mohli viesť k novým terapeutickým možnostiam Downovho syndrómu.

Autori poukázali na niekoľko obmedzení svojej štúdie vrátane skutočnosti, že iPSC a NPC použité v štúdii boli odvodené od malého počtu jedincov, ktorí zomreli veľmi mladí, čo poukazuje na veľmi závažnú formu trizómie 21. Bunky pochádzajúce zo starších jedincov s menej závažnou expresia poruchy by bola potrebná na odhadnutie rozsahu narušenia genómu. Okrem toho, hoci iPSC a NPC odvodené od pacienta poskytujú dobrý model na štúdium bunkovej funkcie, nemusia sa striktne držať prejavu ochorenia u pacientov.

“Chceli by sme preskúmať tento fenomén in vivo s využitím dostupných myších modelov Downovho syndrómu,” povedal Meharena.

Bhattacharya dodal: „Budúce hĺbkové experimenty na testovanie dôsledkov týchto liekov na špecifické neurovývojové bunkové procesy budú veľmi zaujímavé. Napriek obmedzeniam, ktoré uznávajú autori, analýza ľudských PSC s trizómiou 21 umožňuje objasnenie molekulárnych vplyvov trizómie 21 na rôzne typy buniek. Bude zaujímavé zistiť, či progenitory a diferencované bunky iných bunkových línií, ktoré sú postihnuté Downovým syndrómom, majú podobné alebo jedinečné atribúty.

Štúdia tiež vedie k niektorým vzrušujúcim otázkam. Po prvé, keďže starnutie buniek je reakciou na stres, nové zistenia vyvolávajú otázky o mechanistických základoch povahy stresu vyvolaného trizómiou 21. A po druhé, kladú si otázku, či zvýšené riziko Alzheimerovej choroby u jedincov s Downovým syndrómom v neskoršom veku možno vysvetliť skutočnosťou, že jeden z hlavných génov podieľajúcich sa na Alzheimerovej chorobe (APP) sa nachádza na chromozóme 21, alebo či zvýšenie v starobe v trizómii 21 zvyšuje riziko.

Štúdiu financovali Alana Foundation, LuMind Foundation, Burroughs Wellcome Fund, UNCF-Merck a National Institutes of Health.

Pridaj komentár

Zadajte svoje údaje, alebo kliknite na ikonu pre prihlásenie:

WordPress.com Logo

Na komentovanie používate váš WordPress.com účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Google photo

Na komentovanie používate váš Google účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Twitter picture

Na komentovanie používate váš Twitter účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Facebook photo

Na komentovanie používate váš Facebook účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Connecting to %s

Blogujte na WordPress.com.

Up ↑

%d blogerom sa páči toto: