Veda: Úvahy o klinickej liečbe s Downovho syndrómu


Náhle prerušenie klinického skúšania liečby potenciálnym Downovým syndrómom šokovalo rodičov a vedcov, ktorí videli prísľub lieku. Čo sa stalo?

Autor: Anna Moyer

„Čo to sakra … … myslel som si, že existujú skvelé výsledky … som tak zmätený,“ napísal jeden z rodičov na Facebooku.

“Som rovnako zmätený. Zo všetkých vecí, ktoré som kedy dal svojmu synovi – TO prinieslo merateľné zlepšenie v mnohých rôznych oblastiach vývoja,” uviedol ďalší rodič.

„Nemyslím si, že používajú na meranie účinnosti nesprávne referenčné hodnoty.“

“Amen to !!!”

Spoločnosť Roche Pharmaceuticals vydala 28. júna 2016 vyhlásenie, v ktorom oznamuje ukončenie klinického skúšania u detí s Downovým syndrómom. Aj keď štúdia fázy I u dospelých s Downovým syndrómom ukázala, že liek basmisanil je bezpečný a nemal žiadne zásadné vedľajšie účinky, štúdia fázy II u dospievajúcich a dospelých zistila, že liek významne nezlepšuje kognitívny výkon ani adaptívne správanie, vrátane praktických zručností ako osobná starostlivosť a komunikácia. Keď sa spoločnosť Roche rozhodla zrušiť prebiehajúcu štúdiu o lieku u detí s Downovým syndrómom, boli rodičia 50 detí zapojených do procesu šokovaní. Niektorí sa vybrali na Facebook, aby sa zbavili svojej nedôvery – ako mohla Roche zrušiť štúdium, keď toľko rodičov verilo, že droga skutočne zaberá?

Zlyhanie súdu otriaslo rodinami, lekármi aj vedcami. Keď sa zástupca spoločnosti Roche Xavier Liogier d’Ardhuy v júni 2017 priblížil na pódium na konferencii Trisomy 21 Research Society, očakávané ticho prepadlo okolo stovky zúčastnených výskumníkov. V súčasnosti neexistuje žiadna liečba kognitívnych deficitov spojených s Downovým syndrómom, ale názov stretnutia „Paving the Way for Therapy“ potvrdil všeobecný optimizmus mnohých divákov.

Väčšina výskumnej komunity už počula, že pokus bol neúspešný, ale ako vedci chceli tieto údaje ešte vidieť. Nálada bola triezva. Publikum zatajilo dych, keď Liogier d’Ardhuy vysvetľoval snímku za snímkou, graf za grafom: „Žiadne významné zmeny oproti základnej línii naprieč skupinami,“ povedal plochým hlasom.

Pre všetkých zúčastnených to bolo obrovské sklamanie. “Naozaj som si myslel, že to máme. Po skúške som si myslel, že to je ono,” uviedol Roger Reeves, bývalý prezident Výskumnej spoločnosti Trisomy 21 a môj výskumný mentor na Lekárskej fakulte Univerzity Johnsa Hopkinsa. Za posledných 25 rokov študoval rôzne aspekty Downovho syndrómu a v súčasnosti je hlavným riešiteľom projektu poznávania Downovho syndrómu.

Nasledujúci deň konferencie skupina rodičov popísala výhody liečby a ich zmätok, keď bol proces náhle zrušený. Boli to urputní obhajcovia, artikulovaní a inteligentní a obozretne narábali so zaťažujúcim žargónom klinických štúdií.

“Účasť na procese bola úžasná. Bolo to skutočne úžasné. Niekoľkokrát som sa vlastne rozplakala,” uviedla rodička, ktorej 17-ročná dcéra bola zapísaná do procesu s dospievajúcimi. „Jedného dňa sme išli domov a západ slnka bol typickou juhozápadnou farbou a [moja dcéra] to uvidela a povedala:„ Pozri, mami, to mi pripomína Arizonu! “ Bol som rád: „Pane bože,“ pretože nehovorí úplnými a úplnými vetami. Spojuje veci dokopy, ale nie tak nádherne. Skoro som musel zastaviť auto. “

Prečo je teda rozdiel medzi skúsenosťami rodičov a údajmi zhromaždenými spoločnosťou Roche?

Jedným z možných vysvetlení je adaptácia. Mozog udržuje rovnováhu aktívnych a neaktívnych neurónov, ale niektoré kognitívne deficity pri Downovom syndróme môžu byť spôsobené prílišnou inhibičnou aktivitou v porovnaní s excitačnou aktivitou. Basmisanil sa zameriava na inhibičný GABAergický systém, sieť neurónov zodpovedných za inhibíciu, a môže zlepšiť učenie a pamäť obnovením rovnováhy týchto neurónov. Ak dôjde k adaptácii, účastník štúdie môže na chvíľu preukázať zlepšenie, ale keď si mozog zvykne na prítomnosť drogy, môže sa vrátiť do pôvodného stavu.

Ďalším odôvodnením je, že niektorí jedinci na liečbu odpovedali a niektorí nie. Štúdia nebola navrhnutá na identifikáciu podskupiny jednotlivcov, z ktorých má liek úžitok, a na overenie tejto hypotézy by bolo potrebných oveľa viac účastníkov. Štúdie s dospievajúcimi a dospelými zahrňovali viac ako 150 jedincov s Downovým syndrómom, čo z tejto štúdie robí najväčšiu štúdiu, ktorá sa doteraz uskutočnila v oblasti mentálneho postihnutia.

Posledným dôvodom, ktorý je obľúbeným rodičom, je to, že v skúške sa na testovanie účinnosti zvolili nesprávne výstupné parametre alebo koncové body. Meranie účinku liečby u jedincov s mentálnym postihnutím je mimoriadne náročné a štúdia zahŕňala súbor kognitívnych testov, rozhovor s opatrovateľom a hodnotenie lekárom. Je možné, že rodičia zaznamenali zlepšenia v správaní, ktoré neboli adekvátne namerané dizajnom štúdie.

„Všetci ľudia sú iní a všetci ľudia sa učia inak a všetci ľudia budú hlásiť rast rôznymi spôsobmi,“ poznamenal rodič, ktorého syn sa zúčastnil pediatrického pokusu. „Myslieť si, že sú všetci ľudia rovnakí, len preto, že majú Downov syndróm, je prvou chybou každého.“

Roche nakoniec pediatrickú štúdiu zrušil, pretože štúdie u dospelých a dospievajúcich nepreukázali žiadne významné zlepšenie kognitívnych schopností alebo adaptívneho správania a pokračovanie v pediatrickej štúdii mohlo vyvolať mylné nádeje v komunite Downovho syndrómu. A ako zdôraznil Reeves: „Pravidlom číslo jeden pre farmaceutické spoločnosti a FDA je zaujať skutočne konzervatívny prístup. Najmä v tejto populácii, kde išlo o prvý skutočný pokus – ak by sa niekomu ublížilo, mohlo by sa stať aj posledným skutočným súd. “

Výsledok súdu je určite trpký. Vedci a lekári sa veľa naučili od jednotlivcov s Downovým syndrómom a od ich rodín. Je neuveriteľné, že liek môže účinkovať pri zlepšovaní kognitívnych funkcií u niektorých jedincov s Downovým syndrómom. Podľa Reevesa „GABAergická inhibícia môže byť stále smerom, ktorým sa musíme uberať. Či už ide o adaptáciu, alebo to nemusí byť správna molekula alebo správna dávka alebo správny dávkovací režim. Testovanie však stojí veľa peňazí a [peňažná] návratnosť z toho nebude veľká. ““

Pre rodičov, ktorí boli svedkami zlepšenia svojich detí, účasť na procese ponúkala pohľad na niečo, čo bolo príliš dobré na to, aby to bola pravda. „Bolo to smutné; bolo to smutné, keď som sledoval, ako sa to všetko vytráca ako kvety pre Algernona,“ povedal jeden z rodičov. „Ľutujem, že som videla, aká skvelá mohla byť.“

Anna Moyer je doktorandkou na Katedre fyziológie na Lekárskej fakulte Johna Hopkinsa. Tento článok sa pôvodne objavil na blogu Biomedical Odyssey School of Medicine.

https://hub.jhu.edu/2021/04/06/reflections-on-a-down-syndrome-study/

Pridaj komentár

Zadajte svoje údaje, alebo kliknite na ikonu pre prihlásenie:

WordPress.com Logo

Na komentovanie používate váš WordPress.com účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Google photo

Na komentovanie používate váš Google účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Twitter picture

Na komentovanie používate váš Twitter účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Facebook photo

Na komentovanie používate váš Facebook účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Connecting to %s

Blogujte na WordPress.com.

Up ↑

%d blogerom sa páči toto: