V modeli myší s Downovým syndrómom vedci zvracajú duševné deficity s liekmi

50.jpg

V prekvapujúcom zistení vedci pomocou štandardného zvieracieho modelu Downovho syndrómu (DS) dokázali opraviť deficity učenia a pamäte spojené s týmto stavom – hlavnú genetickú príčinu kognitívneho postihnutia a najčastejšie diagnostikovanú chromozomálnu poruchu v USA – lieky, ktoré sa zameriavajú na reakciu tela na bunkové stresy.

V štúdii uverejnenej 14. novembra 2019 v časopise Science vedecký tím vedcov z UC San Francisco a Baylor College of Medicine ukázal, že niektoré z intelektuálnych porúch spojených s DS môžu byť sledované zmenenou produkciou bielkovín v časti mozgu, ktorý sa nazýva hippocampus, ktorý je ústredným prvkom učenia a formovania dlhodobej pamäte.

U takzvaných myší Ts65Dn, ktoré boli navrhnuté tak, aby zachytávali genetické, behaviorálne a kognitívne vlastnosti ľudského Downského syndrómu, sa tieto zmeny môžu vrátiť. Keď vedci podávali lieky, ktoré sa zameriavajú na jednu z kľúčových dráh reakcie na stres v bunke, boli schopní obnoviť normálne hladiny proteínov, čo spôsobilo, že kognitívne deficity typické pre myš Ts65Dn zmizli.

Hoci sa kognitívne vlastnosti DS všeobecne považujú za nezvratné, vedci tvrdia, že tieto zistenia naznačujú, že je možné zlepšiť kognitívne funkcie v ľudskej DS pomocou podobných zlúčenín.

Nový prístup k štúdiu Downovho syndrómu

Pretože DS je spôsobená dodatočnou kópiou chromozómu 21, vedci vo všeobecnosti študovali túto chorobu pomocou šošovky genetiky, pričom sa zameriavali predovšetkým na spôsoby, ktorými nadbytočný chromozóm narušuje normálnu génovú aktivitu. Ale v novej štúdii vedci namiesto obmedzovania ich úsilia na gény a chromozómy vyškolili svoje zameranie na prevažne nepreskúmanú úlohu „proteostázy“ – technického termínu pre bunkovú bielkovinu na výrobu proteínov a kontrolu kvality – v DS.

„Veľká väčšina oblasti sa zameriava na jednotlivé gény na chromozóme 21, aby zistila, ktoré z nich sú príčinne spojené s Downovým syndrómom a jeho patológiami. Náš prístup bol odlišný. Snažili sme sa odhaliť súvislosť medzi defektmi proteostázy a DS, “uviedol Peter Walter, PhD, profesor biochémie a biofyziky na UCSF a spoluautor novej štúdie.

Walter bol na čele novej štúdie so spolupracovníkom Mauro Costa-Mattioli, PhD., Profesorom neurovedy na Baylor College of Medicine, ktorý je v súčasnosti hosťujúcim profesorom vo Walterovom laboratóriu vďaka cene prezidenta UCSF.

Na identifikáciu problémov s proteostázou, ktoré môžu prispieť k DS, sa vedci obrátili na spoločný model myši, ktorý zachytáva väčšinu chromozomálnych, vývojových a kognitívnych abnormalít, ktoré definujú ľudskú verziu syndrómu.

Vedci zistili, že pomocou hipomateriálového profilovania sa v hippocampu DS myší produkuje až 39 percent menej bielkovín, čo vedie vedcov k tomu, aby sa opýtali, prečo majú ďalšie kópie Gény by mohli viesť k poklesu produkcie proteínov.

Stresová reakcia na vine za kognitívne poruchy

Vedci zistili, že hipokampálne bunky u DS myší aktivovali tzv. Integrovanú stresovú reakciu (ISR), biologický obvod, ktorý zistí, kedy je niečo strašné – napríklad prítomnosť extra chromozómu, napríklad v prípade DS – a aktivuje ochranná reakcia, ktorá aktivuje strojové zariadenie na zníženie produkcie bielkovín.

„Bunka neustále monitoruje svoje zdravie. Keď sa niečo pokazí, bunka reaguje tak, že vyrobí menej bielkovín, čo je zvyčajne správna reakcia na bunkový stres. Ale pre zvýšenie kognitívnych funkcií potrebujete syntézu proteínov, takže keď sa syntéza bielkovín zníži, získate patológiu tvorby pamäte, “povedal Walter.

Na základe týchto výsledkov vedci tiež zistili, že ISR bola aktivovaná aj vo vzorkách mozgového tkaniva postmortem od ľudí s DS. A mozgom šťastia vedci dokázali získať vzorku tkaniva od osoby s DS, u ktorej niektoré bunky mali očakávanú tretiu kópiu chromozómu 21, zatiaľ čo iné boli geneticky normálne – ISR však pôsobil iba v bunky s extra chromozómom.

Celkovo tieto zistenia silne naznačujú, že ISR sa podieľa na niektorých symptómoch DS a možno dokonca za ne zodpovedá.

Hoci ISR môžu byť aktivované štyrmi rôznymi enzýmami, vedci zistili, že iba jeden z nich, nazvaný PKR, bol zapojený do aktivácie ISR v hipokampálnych bunkách v DS. Blokovaním aktivity PKR boli schopní zabrániť aktivácii ISR a zvrátiť pokles produkcie proteínov, ktorý sa pozoroval v mozgu DS myší. Ale ešte pôsobivejšie vedci zistili, že blokovanie ISR významne zlepšilo kognitívne funkcie aj u týchto myší.

Blokovanie stresovej reakcie zlepšuje pamäť a učenie

Vedci použili tri rôzne prístupy na potlačenie aktivity ISR – deléciu génu PKR, použitie lieku, ktorý potláča aktivitu PKR, a nakoniec pomocou bezpečného, dobre preštudovaného lieku s názvom ISRIB, ktorý aktivuje stroje na výrobu proteínov, ktoré priamo konkurujú ISR úsilie o zastavenie výroby bielkovín. Všetky tri prístupy priniesli výrazné zlepšenie kognície, ako ukazujú dva rôzne testy pamäti a učenia.

Dôležité je, že tieto zmeny boli fyziologické aj behaviorálne. Myši DS, ktorým boli podávané inhibítory ISR, vykazovali zlepšenú funkciu pri synapsiách, na miestach medzi nervovými bunkami, kde dochádza k zmenám spojeným s učením. Po zablokovaní aktivity ISR v skutočnosti mozgy DS myší vysielali menej inhibičných signálov, čo mozgu sťažuje učenie sa a vytváranie nových dlhodobých spomienok.

Aj keď výsledky štúdie boli mimoriadne sľubné, Walter varuje, že v tejto oblasti je ešte potrebné študovať oveľa viac. Zistenia sú stále dôležitým prvým krokom k nájdeniu terapií, ktoré by mohli zlepšiť životy a celkové zdravie ľudí žijúcich s DS, čo je stav, ktorý sa vo všeobecnosti považuje za neliečiteľný.

“Začali sme so situáciou, ktorá vyzerala beznádejne,” povedal Walter. „Nikto si nemyslel, že sa dá niečo urobiť. Možno sme však udreli zlato. “

 

Autori: Ďalšími autormi sú Ping Jun Zhu, Sanjeev Khatiwada, Ya Cui, Lucas C. Reineke, Sean W. Dooling, Jean J. Kim a Wei Li z Baylor College of Medicine. Peter Walter je tiež vyšetrovateľom Howard Hughes Medical Institute.

Financovanie: Táto štúdia bola financovaná z grantov NIH R01NS076708, R01HG007538, R01CA193466 a R01 CA228140, Sammons Enterprises a Howard Hughes Medical Institute.

Zverejnenia: Peter Walter je vynálezcom amerického patentu č. 9708247, ktorý vlastní Regents z Kalifornskej univerzity a ktorý opisuje ISRIB a jeho analógy. Práva na vynález boli licencované spoločnosťou UCSF spoločnosti Calico LLC. Wei Li je konzultantom spoločnosti Chosen Med. Autori nevyhlasujú žiadne ďalšie konkurenčné záujmy.

Kalifornská univerzita v San Franciscu (UCSF) sa zameriava výlučne na zdravotnícke vedy a venuje sa propagácii zdravia na celom svete prostredníctvom pokročilého biomedicínskeho výskumu, postgraduálneho vzdelávania v prírodných vedách a zdravotníckych profesiách a excelentnosti v starostlivosti o pacientov. UCSF Health, ktoré slúži ako primárne akademické lekárske centrum UCSF, zahŕňa špičkové špecializované nemocnice a ďalšie klinické programy a má pridružené vzťahy v celej oblasti zálivu.

Pridaj komentár

Zadajte svoje údaje, alebo kliknite na ikonu pre prihlásenie:

WordPress.com Logo

Na komentovanie používate váš WordPress.com účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Google photo

Na komentovanie používate váš Google účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Twitter picture

Na komentovanie používate váš Twitter účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Facebook photo

Na komentovanie používate váš Facebook účet. Odhlásiť sa /  Zmeniť )

Connecting to %s

Blogujte na WordPress.com.

Up ↑

%d blogerom sa páči toto: